{"data":{"art_code":"AN202111081527826015","attach_list":[{"attach_size":1431,"attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202111081527826015_1.pdf?1636391225000.pdf","seq":1}],"attach_list_ch":[{"attach_size":1431,"attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202111081527826015_1.pdf?1636391225000.pdf","seq":1}],"attach_list_en":[],"attach_size":"1431","attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202111081527826015_1.pdf?1636391225000.pdf","attach_url_web":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202111081527826015_1.pdf?1636391225000.pdf","eitime":"2021-11-08 17:06:48","extend":{},"is_ai_summary":0,"is_rich":0,"is_rich2":0,"language":"0","notice_content":"reg 细胞变化情况分析；利用免疫细胞标记物表达白喉毒素受体，通过给予白喉毒素的方式，在特定时间内将该类免疫细胞杀伤，从而对该生理、病理和给药过程中该类免疫细胞的作用进行研究，如肿瘤生长过程中特异性的将细胞毒性 T 细胞杀死，观察对肿瘤生长的影响。\n\n    （2）国内领先的表现及具体依据\n\n  国际上，JAX 实验室拥有研究人员捐赠的 ROSA26iDTR 小鼠，该模型可以\n通过和免疫细胞特异性的 Cre 交配实现对免疫细胞的剔除；同时拥有 Treg 细胞特异性剔除的小鼠品系，未见其他品系报道。发行人的免疫细胞剔除模型不需要和 Cre 鼠交配即可实现细胞类型特异剔除，具有便利性。\n\n  国内同行业公司集萃药康和百奥赛图，根据网站信息未查询到同类模型小鼠产品。国内少量模型资源分散在科研院所实验室中，因信息不透明和产权问题，限制了对这类模型资源的使用。发行人目前已构建完成了主要免疫细胞的标记和剔除模型，并在细胞毒性 T 细胞、自然杀伤细胞、Treg 细胞、巨噬细胞、B 细胞上顺利实现了标记和剔除。此类模型全部研发完成后，作为一类新的免疫细胞研究资源，将推动相关领域研究，并在国内形成领先优势。\n\n    8、人源化小鼠肿瘤细胞系研发\n\n    （1）研发意义\n\n  新的肿瘤免疫疗法药物的临床前研究需要具有正常免疫系统的体内模型。同基因肿瘤模型是源自永生化小鼠肿瘤细胞系的同种移植物肿瘤模型，这些肿瘤细胞系因源自与和被移植小鼠相同的小鼠近交系，所以可以接种到具有相同遗传背景的近交系小鼠上，从而获得具有正常免疫系统的体内小鼠肿瘤模型，用于评估各类免疫疗法和药物。但因为这类疗法和药物针对的主要是人的靶点，无法识别小鼠肿瘤细胞上的鼠源靶点，需要对其进行人源化改造，才能用于此类药效评估。该项目发行人拟利用 CRISPR/Cas 基因编辑技术，在常用的小鼠肿瘤细胞系如MC38、CT26、A20、EL4、LLC1 上对热门靶点进行人源化改造，构建 50 种人源化小鼠肿瘤细胞系，以便应用于针对该类靶点药物的研发。\n\n\n    （2）国内领先的表现及具体依据\n\n  国际上，同行业公司 JAX、Taconic、Charles River 等未见有该类人源化小鼠\n肿瘤细胞系产品。\n\n  国内同行业公司百奥赛图有开发类似人源化小鼠肿瘤细胞系模型。根据网站公开信息显示，百奥赛图拥有 53 种人源化小鼠肿瘤细胞系模型；发行人目前已构建有 61 种人源化小鼠肿瘤细胞系模型，靶点涵盖 PD-L1、CD38、CD47 以及当前主要的 ADC 类药物靶点，在人源化肿瘤细胞系数量和靶点覆盖上具有领先优势。\n\n    9、造血干细胞人源免疫系统重建模型\n\n    （1）研发意义\n\n  造血干细胞人源免疫系统重建模型是通过将人造血干细胞移植到重度免疫缺陷小鼠模型中，人造血干细胞在小鼠体内分化成各类免疫细胞，从而建立一个类人的免疫系统。这类小鼠模型为了解造血系统和全面评估免疫治疗策略提供了独特的机会。尽管这类免疫系统重建模型在过去的研究中取得了巨大的成功，但仍然存在一系列问题，主要表现在：1）目前的免疫重建模型仅具有部分人免疫系统的功能，仅有低水平的人髓系细胞发育，缺少抗原特异性 IgG 抗体和红细胞等；2）造血干细胞来源有限，价格昂贵。该项目发行人针对当前的问题，拟建立新的造血干细胞人源免疫系统重建模型体系，对两个方面进行改进：1）在研发的 NSG-SGM3 类似重度免疫缺陷小鼠中，利用基因编辑技术继续表达人的相关因子 IL15, IL6 等，改善人造血干细胞移植后的分化，在初级和次级淋巴组织中创造更多功能性的免疫细胞发育；2）研发新的造血干细胞移植和扩增技术，降低造血干细胞成本，增加模型的可及性。\n\n    （2）国内领先的表现及具体依据\n\n  国际上，同行业公司 JAX、Taconic、Charles River 等均有常规成熟的造血干\n细胞人源免疫系统重建模型产品。\n\n  国内同行业公司百奥赛图和集萃药康也有基于常规重度免疫缺陷小鼠模型的造血干细胞人源免疫系统重建模型提供；同时与 NSG-SGM3 和 NOG-EXL 类\n似的模型也处于研发进行中。\n\n  相较于同行业公司，发行人目前有基于自身 M-NSG 小鼠的造血干细胞人源免疫系统重建模型产品提供，基于新一代 M-NSG-SGM3 及 M-NSG-SGM3/IL15等模型的造血干细胞人源免疫系统重建模型产品也处于研发中，该类模型在提高人造血干细胞移植效率的同时，将有助于提高人髓系细胞、Treg 细胞和自然杀伤细胞等的分化，构建更能模拟人免疫系统的小鼠模型，从而形成国内领先优势。\n    10、外周血单核细胞人源免疫系统重建模型\n\n    （1）研发意义\n\n  外周血单核细胞人源免疫系统重建模型是通过将人外周血单核细胞移植到免疫缺陷小鼠模型中，在小鼠体内短时间部分重建人免疫系统的一类模型。该类模型具有建模时间短，易于操作等优点，以 T 细胞重建和功能（如免疫检查点抑制剂、CAR-T 细胞治疗等）研究为目标，为研究肿瘤免疫治疗和药效结果提供了重要的视角。该类模型的局限性主要有：1）人源外周血单核细胞与外源宿主主要组织相容性复合物 MHCI 和 MHCII 的异种反应活性导致移植物抗宿主病（GvHD）的快速发生，大大限制了研究时间；2）该类模型不支持其他免疫细胞的移植，模型缺少大部分的髓系来源细胞，NK 细胞含量也很低。该项目发行人针对当前的问题，拟探索新的外周血单核细胞人源免疫系统重建模型体系，对两个方面进行改进：1）在建立的重度免疫缺陷小鼠 M-NSG 中，利用基因编辑\n技术进行基因编辑改造，进一步破坏 MHCI 和 MHCII 信号通路，如构建 M-NSG\n背景的 B2M 基因敲除小鼠等，降低该类模型的 GvHD 发生，延长研究时间窗口；2）通过基因编辑手段表达人的相关因子，如在 M-NSG 小鼠背景上构建 IL15 人源化、IL6、IL2 等人源化小鼠品系，提高其他种类免疫细胞的重建比例，延展该类模型的应用范围。\n\n    （2）国内领先的表现及具体依据\n\n  国际上，同行业公司 JAX、Taconic、Charles River 等基于自身的重度免疫缺\n陷小鼠模型 NSG、NOG，均可提供常规成熟的外周血单核细胞人源免疫系统重建模型产品；近些年也培育了新一代 MHCI 和 MHCII 信号通路缺陷的小鼠模型用于外周血单核细胞人源免疫系统重建模型，国际上处于优势地位。\n\n\n  发行人和同行业公司集萃药康、百奥赛图目前均有常规外周血单核细胞人源免疫系统重建模型提供，新一代的外周血单核细胞人源免疫系统重建模型如B2M 敲除模型、IL15 表达模型、IL2 表达模型等均处于研发和推广阶段，在国内具有领先优势。\n\n    11、药靶基因敲除模型资源库\n\n    （1）研发意义\n\n  基因敲除模型已成功应用于研究疾病的发病机制和病理特征，为疾病的预防、诊断和治疗提供科学依据；同时，在药物研发过程中，通过基因敲除构建药靶基因敲除模型，可以对药物在体内作用靶点的针对性进行确认，对药物的作用机制和药理进行研究，对于药物研发具有重要作用。药物研发过程中，该类模型对人类疾病属性的评估和对药物效果的评估较细胞系模型等具有更高的预测性。该项目发行人拟利用基因编辑技术构建 200 种药靶基因敲除模型，满足客户对药靶验证和药物研发的需求。\n\n    （2）国内领先的表现及具体依据\n\n  国际上，同行业公司虽未有针对药靶基因敲除的模型资源库推出，但 JAX拥有的基因修饰模型资源中，有部分模型属于药靶基因敲除模型；同时，Taconic拥有少量药靶基因敲除模型。\n\n  与国际情况类似，国内同行业公司目前未有同类模型资源库推出，大部分药靶基因敲除模型资源分散在国内科研院所中。因信息不透明和产权问题，限制了对这类模型资源的使用。发行人此类模型资源库完成后，将提供一个透明的可获取资源，满足药靶基因功能研究和药物研发的需求，在国内形成领先优势。\n\n    三、核查意见\n\n  经核查，本所律师认为：\n\n  1、发行人已在招股说明书中补充披露了“撰写中”的具体含义，同时自查了历次问询回复及招股说明书等申报文件，发行人已为避免歧义修订了相关表述，上述相关信息披露真实、准确、完整；\n\n\n  2、发行人 11 项研发项目相比于国内同行业公司处于国内领先地位，发行人已补充说明了国内领先的具体表现。\n\n    （以下无正文）\n\n（本页无正文，为《上海市锦天城律师事务所关于上海南方模式生物科技股份有限公司首次公开发行人民币普通股并在上海证券交易所科创板上市的补充法律意见书（六）》之签署页）\n\n  上海市锦天城律师事务所                经办律师：_________________\n                                                                  孙亦涛\n\n  负责人：                              经办律师：_________________\n                顾功耘                                            李明文\n\n                                          经办律师：_________________\n                                                                  曹宗盛\n\n                                                      年    月    日\n","notice_date":"2021-11-08 00:00:00","notice_title":"8-3律师补充法律意见书(六)(上海南方模式生物科技股份有限公司)","page_size":6,"page_size_ch":0,"page_size_cht":0,"page_size_en":0,"security":[{"market_uni":"1","short_name":"南模生物","short_name_ch":"南模生物","short_name_cht":"南模生物","short_name_en":"SMOC","stock":"688265"}],"short_name":"南模生物"},"success":1}