{"data":{"art_code":"AN201907311341801298","attach_list":[{"attach_size":2579,"attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201907311341801298_1.pdf","seq":1}],"attach_list_ch":[{"attach_size":2579,"attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201907311341801298_1.pdf","seq":1}],"attach_list_en":[],"attach_size":"2579","attach_type":"0","attach_url":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201907311341801298_1.pdf","attach_url_web":"https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN201907311341801298_1.pdf","eitime":"2019-07-31 19:35:40","extend":{},"is_rich":0,"is_rich2":0,"language":"0","notice_content":"\n 成都苑东生物制药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的\n 第三轮审核问询函之回复报告\n\n 保荐机构（主承销商）\n\n 广东省深圳市福田区中心三路 8 号卓越时代广场（二期）北座\n\n上海证券交易所：\n\n 贵所于 2019 年 6 月 3 日出具的上证科审（审核）〔2019〕212 号《关于成\n都苑东生物制药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第三轮审核问询函》（简称“问询函”）已收悉，中信证券股份有限公司作为保荐人（主承销商），与发行人、发行人律师北京国枫律师事务所、申报会计师中汇会计师事务所（特殊普通合伙）对问询函所列问题认真进行了逐项落实，现回复如下，请予审核。\n\n 如无特别说明，本回复报告中的简称或名词的释义与招股说明书（申报稿）中的相同。\n\n 本回复报告的字体：\n\n黑体： 问询函所列问题\n\n宋体： 对问询函所列问题的回复\n\n楷体： 对招股说明书的引用\n\n楷体加粗： 对招股说明书的修改和对本回复报告的修改\n\n\n 目录\n\n\n问题 1.关于产品和技术先进性 ...... 3\n问题 2.关于在研 1 类新药与核心技术...... 42\n问题 3.关于经营业绩 ...... 60\n问题 4.关于市场推广服务 ...... 73\n问题 5.关于带量采购政策对公司的具体影响 ...... 83\n问题 6.关于相关产品的市场份额 ...... 89\n问题 7.关于已上市产品的研发成果归属 ...... 100\n问题 8.其他问题 ...... 107\n\n 问题 1.关于产品和技术先进性\n\n 根据问询回复，发行人依据国家发改委发布的《增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020）》文件认定公司主要在产和在研产品属于高端药品。请发行人说明：（1）结合现有产品的市场规模、市场份额及临床疗效，说明发行人现有的首家化学仿制药、通过仿制药质量和疗效一致性评价的产品是否属于发改委文件中“市场潜力大、临床价值高”的产品；（2）发行人依据国家发改委发布的《增强制造业核心竞争力三年行动计划（2018-2020）》认定现有产品属于高端药品，是否是对发改委文件的正确解读，发行人据此认定现有产品属于高端药品的相关依据是否充分。\n\n 请保荐机构核查并发表意见。\n\n 问题 1 之回复：\n\n 一、（1）结合现有产品的市场规模、市场份额及临床疗效，说明发行人现有的首家化学仿制药、通过仿制药质量和疗效一致性评价的产品是否属于发改委文件中“市场潜力大、临床价值高”的产品。\n\n 回复：\n\n 截至报告期末，公司已拥有 3 个在产国内首家化学仿制药（盐酸纳美芬注射液、枸橼酸咖啡因注射液、布洛芬注射液），2 个首家通过仿制药质量和疗效一致性评价的产品（富马酸比索洛尔片、布洛芬注射液），其市场规模和临床价值情况如下：\n\n 1、富马酸比索洛尔片\n\n （1）市场规模情况\n\n ①富马酸比索洛尔片市场规模和市场份额\n\n 近年来，富马酸比索洛尔片市场规模持续增长。根据米内网 2017 年全国放\n大版数据库，富马酸比索洛尔片 2017 年市场规模 11.7 亿元，2017 年同比增长\n12.52%。具体情况如下图：\n\n数据来源：米内网， 2013-2017 年市场份额规模来源于米内网全国放大版数据库（包括城市公立、城市社区、县级公立、乡镇卫生医院终端数据）\n\n 根据米内网 2018 年重点城市样本医院数据库显示目前市场份额 6.84%，位\n居第三，作为首个通过一致性评价的 β 受体阻滞剂，市场增长空间大。市场份额占比情况如下：\n\n 市场份额占比\n\n排名 品牌名称 生产企业\n\n 2018 年 2017 年 2016 年\n\n 1 康忻 默克雪兰诺有限公司 69.82% 70.50% 72.33%\n （原研）\n\n 2 博苏 北京华素制药股份有限 21.65% 16.82% 16.57%\n 公司\n\n 3 苏莱乐 苑东生物 6.84% 10.51% 8.7%\n\n 4 山益新 山德士（中国）制药有 1.32% 1.63% 1.94%\n 限公司\n\n 5 新华达 岳阳新华达制药有限公司 0.00% 0.10% 0.14%\n\n数据来源：米内网，注①2016、2017 年市场份额占比数据来源于米内网全国放大版数据库（包括城市公立、城市社区、县级公立、乡镇卫生医院终端数据）；②2018 年市场份额占比数据来源于米内网样本省市版数据库\n\n 2018 年市场份额数据来源于米内网样本省市版数据库（主要是样本城市的重点医院数据）。公司该产品在基层医院的市场份额相对更高，所以统计口径变更后，公司上表中的 2018 年市场份额有所下降。但根据公司的财务数据，公司富马酸比索洛尔片 2018 年的销售额依然保持增长。\n\n ②所在细分领域-β 受体阻滞剂的市场规模\n\n 富马酸比索洛尔片所在的细分领域为 β 受体阻滞剂，β 受体阻滞剂通过拮\n抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用, 主要的降压机制涉及降低心排血量,改善压力感受器的血压调整节功能。β 受体阻滞剂市场规模较大，且近年来市场规模持续增长。据米内网全国放大版 2017 年放到大全国数据库，β 受体阻滞剂 2017 年市场规模为 46.7亿元，同比增长 17.71%。\n\n 2013-2017 年米内网 β 受体阻滞剂市场规模和销售趋势（单位：万元）\n\n数据来源：米内网， 2013-2017 年市场份额规模来源于米内网全国放大版数据库（包括城市公立、城市社区、县级公立、乡镇卫生医院终端数据）\n\n ③受众人群数量和受众人群成长性分析\n\n 根据《中国心血管病报告 2018》，富马酸比索洛尔片用于高血压、冠心病\n（心绞痛）。心血管病现患病人数 2.9 亿，其中脑卒中 1300 万，冠心病 1100\n万，肺原性心脏病 500 万，心力衰竭 450 万，风湿性心脏病 250 万，先天性心\n脏病 200 万，高血压 2.45亿。\n\n 根据《高血压合理用药指南（第 2 版）》分析，高血压作为一种慢性非传染性疾病，也是我国患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病。2016年国家卫生计生委发布的数据显示：我国 18 岁及以上成人高血压患病率为25.2%。尽管近些年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有改善，但仍处于较低水平。全国每年因血压升高所致的过早死亡人数高达 200 余万，每年直接医疗费用达 366 亿。\n\n 冠心病目前在我国的发病率呈逐年上升趋势，严重危害着人民群众的健康和生活。\n\n （2）临床价值情况\n\n\n 各国高血压、冠心病等相关指南中推荐优先选择使用选择性的 β1 受体阻滞剂。富马酸比索洛尔片和美托洛尔同属于选择性 β 受体阻滞剂，且美托洛尔上市时间较早，临床使用更为广泛。大型临床研究 CREATIVE 研究入组轻中度高血压病人，比较富马酸比索洛尔片与美托洛尔缓释片的临床疗效。另外有一项长达十五年，超过 10 万例患者的大规模真实世界研究，比较富马酸比索洛尔片组、其他 β 受体阻滞剂组与非 β 受体阻滞剂组，结果显示富马酸比索洛尔片组对于高血压患者的长期生存获益更佳。\n\n 公司的富马酸比索洛尔片于 2018 年 7 月获得通过仿制药质量和疗效一致性\n评价批件，表明公司的富马酸比索洛尔片与原研公司默克的富马酸比索洛尔片质量和疗效一致，且价格更低，极大的降低医保支出，提高了患者的依从性，符合国家以质量更优的仿制药替代专利到期的原研药的政策趋势，是高血压、冠心病、慢性心衰患者的更优选择。\n\n ①指南共识推荐\n\n 富马酸比索洛尔片被 20 多份国内外权威指南/共识推荐，是高血压一线用药，冠心病、心衰基础用药，收入 22 条临床路径。这些指南和共识是临床医生用药的依据和选择治疗方案的准绳。\n\n 《中国高血压防治指南 2018 年修订版》指出：常用降压药物包括钙通道拮抗剂（ CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI ）、 血管紧张素受体拮抗剂ARB、利尿剂和 β 受体阻滞剂五类，指南建议五大类降压药均可作为初始和维持用药的选择。\n\n 《冠心病合理用药指南第二版》中，苏莱乐（公司富马酸比索洛尔片）以商标名收录，指出 β 受体阻滞剂应作为稳定性心绞痛的初始治疗药物，且建议优先使用选择性 β1 受体阻滞剂。\n\n 2017 年《高血压患者心率管理中国专家共识》优先推荐心脏高选择性长效β1受体阻滞剂（如比索洛尔、美托洛尔缓释片）。\n\n ②临床效果\n\n 大型临床研究证实富马酸比索洛尔片降压和控制心率作用好，且可为高血压患者提供显著的长期生存获益。\n\n 在 186 例中国轻中度高血压人群中进行的比较富马酸比索洛尔片和美托洛尔缓释片对轻中度高血压患者的血压和心率控制研究（CREATIVE），比较了富\n马酸比索洛尔片和美托洛尔缓释片治疗 12 周对心率和血压的控制情况。结果显示，虽然两种药物降压疗效相当，但在降低最后 4 小时平均动态心率方面，富马酸比索洛尔片比美托洛尔缓释片更有效。\n\n CRETIVE 研究：比索洛尔较美托洛尔缓释片更有效控制最后 4 小时心率\n\n数据来源：1.Hypertens Res,2017,40(1):79-86.\n\n 2018 年发表的一项基于英国临床事件研究数据库（CPRD）、超过 10 万例\n患者的大规模真实世界研究表明，无论是与非 β 受体阻滞剂降压药相比，还是与其他 β 受体阻滞剂相比，比索洛尔均可为高血压患者提供显著的长期生存获益。\n\n 比索洛尔对比其它 β 受体阻滞剂及非 β 受体阻滞剂降压药的总死亡风险\n\n数据来源：2.SabidóM,et al.Pharmacol Res. 2018 Jan 31.pii:S1043-6618(17)31575-X. doi:\n\n 成都苑东生物的富马酸比索洛尔片于 2018 年 7 月获得仿制药质量和疗效一\n致性评价批件，并纳入《中国上市药品目录集》。证实成都苑东生物的富马酸比索洛尔片与默克公司的富马酸比索洛尔片质量和疗效一致，可以相互替代。\n\n ③经济性\n\n 2017 年 1 月国务院办公厅发布《关于进一步改革完善药品生产流通使用政\n策的若干意见》中指出，对通过一致性评价的药品，及时向社会公布相关信息，并将其纳入与原研药可相互替代目录。\n 苑东生物苏莱乐®富马酸比索洛尔片与原研默克康忻®富马酸比索洛尔片各省中标价比较\n\n 省份 四川 北京 福建 贵州 海南 河南 湖北 湖南\n\n 苑东-苏莱乐® 2.26 1.55 1.49 1.55 2.26 1.56 1.549 1.78\n\n 默克-康忻® 2.979 2.85 2.835 2.85 3.035 2.85 2.932 2.85\n\n 省份 吉林 江苏 江西 辽宁 山东 山西 浙江 重庆\n\n 苑东-苏莱乐® ","notice_date":"2019-07-31 00:00:00","notice_title":"8-1-3发行人及保荐机构关于成都苑东生物制药股份有限公司首次公开发行股票并在科创板上市申请文件的第三轮审核问询函的回复(2019年半年报财务数据更新版)(成都苑东生物制药股份有限公司)","page_size":26,"page_size_ch":0,"page_size_cht":0,"page_size_en":0,"security":[{"market_uni":"1","short_name":"苑东生物","short_name_ch":"苑东生物","short_name_cht":"苑東生物","short_name_en":"EASTON BIO PHARMACEUTICALS","stock":"688513"}],"short_name":"苑东生物"},"success":1}